中安在線 中安新聞客戶端訊DNA復(fù)制是生物遺傳得基礎(chǔ)和物種保持獨(dú)特性得根本。自1953年，美國(guó)遺傳學(xué)家沃森和英國(guó)物理學(xué)家克里克在《自然》上揭示了DNA得雙螺旋結(jié)構(gòu)，并于1962年和英國(guó)分子生物學(xué)家莫里斯·威爾金斯分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)以來(lái)，人類一直在探索DNA得復(fù)制過(guò)程。DNA復(fù)制過(guò)程中，高度保守得DNA聚合酶對(duì)DNA復(fù)制至關(guān)重要。DNA聚合酶得b亞基是DNA復(fù)制過(guò)程中得持續(xù)性-啟動(dòng)因子，DNA雙螺旋通過(guò)在b亞基上快速滑動(dòng)來(lái)完成復(fù)制。 由于DNA聚合酶b亞基在細(xì)菌復(fù)制、腫瘤發(fā)生中至關(guān)重要，其抑制劑得研發(fā)備受。多種b亞基得小分子抑制劑已獲得FDA批準(zhǔn)作為抗腫瘤藥物。據(jù)悉，目前所有公布得抑制劑（包括小分子、多肽）以及已知得b亞基結(jié)合蛋白均靶向b亞基環(huán)上得疏水口袋。
感謝10月19日從華夏科大獲悉，華夏科大細(xì)胞動(dòng)力學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張凱銘團(tuán)隊(duì)通過(guò)冷凍電鏡解析噬菌體蛋白質(zhì)Gp168與DNA聚合酶b亞基得復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)Gp168抑制細(xì)菌DNA合成得全新機(jī)制。該研究成果于2021年10月7日發(fā)表在國(guó)際著名期刊核酸研究（Nucleic Acids Research）上。
Gp168與β-clamp復(fù)合物得冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（分辨率為3.2-? ）
Gp168是迄今為止發(fā)現(xiàn)得第一個(gè)由噬菌體產(chǎn)生得天然b亞基抑制劑，但其是第一個(gè)非靶向b環(huán)疏水口袋得b亞基結(jié)合分子。Gp168通過(guò)取代雙鏈DNA在b亞基滑動(dòng)通道得位置, 阻止b亞基在DNA上得裝卸，從而抑制DNA合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。 此外，該蛋白只包含2個(gè)a螺旋，且具有廣譜抑菌效果。該研究為多重耐藥菌得治療提供了全新得思路，Gp168將作為多肽藥物繼續(xù)動(dòng)物模型驗(yàn)證試驗(yàn)。
該研究獲得了華夏科學(xué)技術(shù)大學(xué)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、高端冷凍電鏡平臺(tái)、微尺度物質(zhì)科學(xué)China研究中心得大力支持。西安交通大學(xué)附屬第壹醫(yī)院劉冰教授、華夏科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部李珊珊副研究員、西安交通大學(xué)碩士研究生劉洋為感謝共同第壹，劉冰教授、王亞文教授、張凱銘研究員為感謝共同通訊。
在此之前，張凱銘研究員揭示了3.1 ?全長(zhǎng)四膜蟲(chóng)核酶冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，解析了新冠病毒第壹個(gè)可作為藥物靶點(diǎn)得RNA功能元件得冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，以華夏科學(xué)技術(shù)大學(xué)為合作單位分別發(fā)表在Nature和Nature Structural & Molecular Biology期刊，其中后者被評(píng)為當(dāng)期得封面文章。
