文丨飛宇
PARP抑制劑 已經(jīng)獲批于多種癌癥治療，目前已上市的PARP抑制劑有三種。
今天我們就來聊一聊，它們獲批的原因是什么？適應(yīng)癥有哪些？在臨床應(yīng)用中有什么區(qū)別？
BRCA突變與PARP抑制劑 ：
5年前，美國著名影星安吉麗娜·朱莉通過基因檢測確定了自己有高度患癌的風(fēng)險，醫(yī)生估測她的乳腺癌和卵巢癌發(fā)病風(fēng)險分別為87%和50%。
在聽從了醫(yī)生的建議后，她決定“先發(fā)制人”，先后切除了雙側(cè)乳腺、卵巢和輸卵管，并因此躲避了癌癥。
為什么醫(yī)生能夠準(zhǔn)確估測出朱莉的患癌幾率？正是因為她被檢測出了遺傳缺陷基因BRCA1突變。而這件事也曾轟動一時，引發(fā)了“朱莉效應(yīng)”，讓BRCA基因聲名鵲起。
一起來看看BRCA基因長什么樣：
圖1 BRCA基因
我們從圖1可以看出，BRCA家族有兩個兄弟，一個叫BRCA1，一個叫BRCA2。
BRCA1和BRCA2都會釋放抑癌蛋白，這些蛋白幫助修復(fù)受損的DNA，把癌細(xì)胞扼殺在搖籃里。然而，一旦BRCA基因發(fā)生突變，修復(fù)受損DNA的功能就沒有了，當(dāng)這些突變累積到一定程度，量變引發(fā)質(zhì)變，癌癥就產(chǎn)生了！
BRCA突變具有以下兩個特點：
? 第一，BRCA突變是胚細(xì)胞突變，通俗的說就是有遺傳性的，可以由父母傳給子女。
胚細(xì)胞突變是指天生攜帶的突變，也就是從父母那里遺傳的突變，全身所有細(xì)胞都帶有那種突變類型，“與生俱來”。體細(xì)胞突變是指某一個細(xì)胞所發(fā)生的突變，它只是源自一個成熟的體細(xì)胞的變異，“與時俱進”。
? 第二，BRCA基因突變會大大增加女性乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險。
科學(xué)家做了一個大樣本量的前瞻性研究，調(diào)查了上萬例攜帶BRCA突變樣本。結(jié)果發(fā)
現(xiàn)，到80歲時，BRCA1和BRCA2突變攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險分別為72%和69%，患卵巢癌的風(fēng)險分別為44%和17%。
問題來了，為什么患癌的人，只要通過檢測BRCA突變就能判斷能否使用PARP抑制劑呢？PARP究竟是何方神圣呢？
PARP的學(xué)名叫做聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它和BRCA是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)修復(fù)DNA突變的兩類主要蛋白，是守護我們細(xì)胞健康的“左右護法”。
顧名思義，PARP抑制劑的作用是抑制PARP蛋白的功能。復(fù)雜的機制咱們不去細(xì)說了，只要知道兩點：
第一，PARP抑制劑對于BRCA1/2突變的乳腺癌及卵巢癌細(xì)胞有明顯抑制作用，能殺死攜帶這兩個突變的癌細(xì)胞。
第二，除了BRCA1/2突變，PARP抑制劑還能對付一些其它致癌蛋白，比如HR通路，人家可不是吃素的。
截止目前，已上市的三款PARP抑制劑分別是：
阿斯利康的 Olaparib（商品名：Lynparza；中文名：奧拉帕利）
Clovis Oncology公司的Rucaparib（商品名：Rubraca；中文名：魯卡帕利）
以及Tesaro公司的Niraparib（商品名：Zejula；中文名：尼拉帕利）。
奧拉帕利
奧拉帕利是第一款獲批上市的PARP抑制劑，共獲批了三個適應(yīng)癥。
1） 2014年12月，美國FDA加速批準(zhǔn)奧拉帕利單藥用于攜帶BRCA突變的既往至少三線化療失敗的晚期卵巢癌患者。
獲批的原因是接受奧拉帕利治療的患者，有34%的人腫瘤完全消失或部分縮小30%以上，其中完全消失的占2%，部分縮小的占32%；這種緩解平均持續(xù)了7.9個月。
2） 2017年8月，F(xiàn)DA擴大批準(zhǔn)奧拉帕利用于對鉑類藥物化療有應(yīng)答的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態(tài)。
獲批的原因是研究者評估的中位PFS延長至19.1個月，獨立審查機構(gòu)的中位PFS更是達到30.2個月，而安慰劑組僅為5.5個月（圖2）。
圖2 獨立審查機構(gòu)評估的PFS生存曲線
3） 2018年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕利用于治療攜帶BRCA突變、且HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
獲批的原因是與化療相比，奧拉帕利顯著延長了患者的無進展生存期2.8個月（7.0個月vs 4.2個月），將疾病進展或死亡風(fēng)險降低了42％（圖3）；奧拉帕利組客觀緩解率達到了59.9％，而化療組僅為28.8％。
圖3 奧拉帕利與化療對比的PFS生存曲線
魯卡帕利
魯卡帕利是第二款獲批上市的PARP抑制劑，共獲批了兩個適應(yīng)癥。
1） 2016年12月，美國FDA加速批準(zhǔn)魯卡帕利用于治療攜帶BRCA突變的既往至少二線化療失敗的晚期卵巢癌患者。
獲批的原因是接受魯卡帕利治療的患者，有 54% 的人腫瘤完全消失或部分縮小30%以上，這種緩解平均持續(xù)了 9.2 個月。
2） 2018年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)魯卡帕利用于對鉑類藥物化療有應(yīng)答的復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態(tài)。
獲批的原因是與化療相比，魯卡帕利將患者的無進展生存期提高了一倍（10.8個月vs 5.4個月），將疾病進展或死亡風(fēng)險降低了64％。
尼拉帕利
尼拉帕利是第三款獲批上市的PARP抑制劑，獲批了一個適應(yīng)癥。
2017年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)尼拉帕利用于對鉑類藥物化療有應(yīng)答的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態(tài)。
獲批的原因是在BRCA突變患者中，與化療相比，尼拉帕利將患者的疾病進展或死亡風(fēng)險降低了73%，PFS延長到近4倍（21個月 vs 5.5個月）；在無BRCA胚系突變的患者中也同樣具有明顯的生存優(yōu)勢（9.3個月 vs 3.9個月）。尼拉帕利是首個無需BRCA突變檢測，就可用于治療的PARP抑制劑。
最后，畫龍點睛說三點：
第一，三種藥物獲批的適應(yīng)癥均包含卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌，但奧拉帕利多了一個適應(yīng)癥，三陰乳腺癌。
第二，三種藥物應(yīng)用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的維持治療，前提都有提及，需要患者對鉑類化療敏感有應(yīng)答。
究竟如何定義鉑類化療敏感呢？一線含鉑化療結(jié)束時，患者對該線化療的治療效果為腫瘤完全消失（CR）或部分縮小30%以上（PR），且復(fù)發(fā)時間在該療程結(jié)束后超過6個月。
第三，三種藥物中，奧拉帕利的適應(yīng)癥最廣，副作用相對小一些，價格也便宜些，市場占有率最高。
精準(zhǔn)醫(yī)療，對癥下藥，是醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢，也是病友和家屬們的必然選擇！
癌度在這里提醒大家，檢測BRCA突變十分重要：對健康人來說，了解自己是否容易患癌，以便提前做好干預(yù)，比如早點結(jié)婚生育等；對于患者來說，可以精準(zhǔn)指導(dǎo)用藥，確定使用PARP抑制劑能否獲益。
生命無價，抗癌無止境！
參考文獻：
1. Ledermann J, Harter P, Gourley C, eta1. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15: 852-861.
2. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, eta1. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation[J]. J Clin Oncol, 2015, 33: 244-250.
3. fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm533873.html.
4. A phase 3 randomized double-blind trial of maintenance with niraparib versus placebo in patients with platinum-sensitive ovarian cancer (ENGOT-OV16/NOVA trial) Journal of Clinical oncology 2016.
5. FDA approves first treatment for breast cancer with a certain inherited genetic mutation. FDA News Release January 12, 2018.
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